Anoressia per uno shift nella interazione tra
neuroni a serotonina e a dopamina
ROBERTO COLONNA
NOTE E NOTIZIE - Anno XIX – 07 maggio 2022.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org
della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia”
(BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi
rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente
lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di
pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei
soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Rimane un
problema irrisolto quello dell’anoressia definita un tempo mentale
e oggi nuovamente detta nervosa come nel secolo scorso, perché si
ritiene che l’origine, anche nei casi sviluppati con un’articolata
psicopatologia, sia in un’alterazione molecolare e cellulare neuronica dalla
quale deriverebbe la predisposizione a reagire con la scomparsa dell’appetito
alimentare alle più varie forme di frustrazione, stress e sofferenza
psichica. Da tempo, il rapporto di sistemi neuronici mesencefalici con i
circuiti di regolazione prevalentemente ipotalamici della fame e della sazietà
è stato indagato ma non si è giunti a definire alcun profilo patogenetico
certo.
Come è
noto, sistemi mesencefalici di neuroni a dopamina (DA) e a serotonina (5-HT)
regolano comportamenti motivati, inclusi quelli connessi con la soddisfazione
del bisogno alimentare, ma si sa ancora poco di come interagiscono tra loro
questi sistemi identificati in base all’amina biogena che li caratterizza.
Xing Cai e colleghi hanno rilevato nel topo che i neuroni
dopaminergici dell’area tegmentale ventrale (VTA) regolano bidirezionalmente l’attività di neuroni serotoninergici,
ossia rilascianti 5-HT, situati nel nucleo del rafe dorsale (DRN): studiando
questa regolazione, i ricercatori sono giunti a determinare effetti
recettoriali specifici di notevole interesse.
(Cai
X., et al. A D2 to D1 shift in
dopaminergic inputs to midbrain 5-HT neurons causes anorexia in mice. Nature
Neuroscience – Epub ahead of print doi: 10.1038/s41593-022-01062-0, 2022).
La provenienza degli autori è la seguente: Children’s Nutrition
Research Center, Department of Pediatrics, Baylor College of Medicine, Houston,
TX (USA); Brain Glycemic and Metabolism Control Department, Pennington
Biomedical Research Center, Louisiana State University, Baton Rouge, LA (USA);
Division of Endocrinology, Department of Medicine, University of Illinois at
Chicago, Chicago, IL (USA); Brown Foundation Institute of Molecular Medicine,
University of Texas Health Science Center at Houston, Houston, TX (USA).
Per dare
un’idea al lettore non specialista delle conoscenze attuali sulla regolazione
dell’equilibrio energetico in rapporto all’alimentazione, si riporta una
sintesi proposta in occasione della scoperta di un circuito rapido della
sazietà regolato da αMSH, rinviando per questa nuova acquisizione al testo
integrale dell’articolo dal quale è tratta questa introduzione all’argomento:
“…
gli esperimenti di parabiosi hanno consentito di stabilire che il controllo del
cervello sullo stato del tessuto adiposo avviene grazie ad un segnale umorale,
poi identificato in una specifica molecola. In pratica, venivano uniti i sistemi
circolatori di coppie di topi, l’uno portatore nel gene chiamato obesity (ob) di una
mutazione omozigotica recessiva che causa obesità patologica ed ipotermia,
l’altro normale. Il collegamento chirurgico parabiotico normalizzava il peso
corporeo e la temperatura del topo mutante. Si comprese che il topo mutante
mancava di un segnale proveniente dai depositi di grasso che produce un controllo
a feedback sulla quantità di cibo da
assumere ed un controllo a feed-forward sul dispendio energetico.
Anche i topi con una mutazione
omozigotica del gene del diabete (db) sono obesi. In questo caso, l’esperimento parabiotico di
collegamento con un topo sano, non solo non riusciva a correggere i difetti
patologici del membro ammalato della coppia parabiotica, ma causava emaciazione
e morte del povero topolino sano. A differenza del topo ob/ob, il roditore db/db produce il segnale circolante, ma
manca di un recettore funzionale. Si comprese che tale segnale è elevato nel
topo obeso db/db, al punto
da causare una riduzione di assunzione di cibo ed un aumento del dispendio
energetico tale da risultare fatale al povero compagno parabiotico[1].
Circa 25 anni dopo i primi studi di
parabiosi, il segnale circolante, il recettore mutato e i loro geni furono
identificati. Jeffrey Friedman e colleghi isolarono un ormone peptidico cui fu
dato il nome di leptina (dal greco leptos che vuol dire snello, sottile) per il suo ruolo nell’accrescere il consumo di energia e
ridurre l’assunzione di alimenti. La molecola, prodotta prevalentemente dagli
adipociti in quantità direttamente proporzionali al grasso immagazzinato,
agisce attraverso il legame a recettori della superfamiglia delle citochine
alla periferia e nel cervello, dove giunge grazie al trasporto attraverso la
barriera emato-encefalica. In condizioni fisiologiche, nelle persone con un
peso nella norma, la leptina contribuisce alla riduzione dell’assunzione di
cibo e all’aumento del consumo energetico, della lipolisi e della termogenesi.
Nella maggior parte delle persone obese si rilevano alti tassi di leptina, come
se il loro organismo fosse diventato insensibile o resistente all’azione del
suo segnale. Esiste una rara condizione clinica dovuta ad una mutazione del
gene ob che
causa una vera e propria mancanza di leptina: tali persone, affette da obesità
patologica con ipotermia, possono essere curate efficacemente con la
somministrazione di leptina che progressivamente riduce il peso corporeo e
normalizza la temperatura.
L’insulina, prodotta dalle cellule
β delle isole di Langerhans del pancreas, presenta una correlazione
positiva con la massa grassa e, come la leptina, riduce l’assunzione di
alimenti e accresce la termogenesi. È stato osservato, provato sperimentalmente
e confermato che, durante il digiuno, i livelli di leptina e insulina si
riducono prima che si abbia la riduzione del grasso dei depositi, in tal modo
le scorte adipose sono rapidamente reintegrate quando si riprende a mangiare.
La leptina e l’insulina circolanti
si legano nel cervello ai recettori delle due popolazioni neuroniche prima
menzionate che, come già ricordato, hanno sede nella formazione grigia
dell’ipotalamo mediale che prende il nome di nucleo arcuato. Le due popolazioni rispondono in maniera opposta ai
due ormoni peptidici ed hanno influenze opposte sull’equilibrio energetico.
L’antagonismo fra segnali anabolici
e catabolici provenienti dal nucleo arcuato dell’ipotalamo è illustrato
dall’azione del peptide AgRP che è fisiologicamente
un antagonista endogeno dei recettori della melanocortina
MC3 e MC4. L’agonista naturale di questi recettori è l’α-MSH secreto dagli
specifici neuroni del nucleo arcuato quando l’organismo è in stato catabolico. L’AgRP blocca l’effetto dell’ormone di ridurre l’assunzione
di alimenti, aumentare il dispendio energetico e ridurre l’immagazzinamento di
grasso. L’iniezione del neuropeptide Y nell’ipotalamo innesca l’attività
alimentare, promuove la lipogenesi e riduce il
comportamento che consuma energia. Così, il rilascio di entrambi gli ormoni
peptidici produce un feedback
anabolico, effetti di feed-forward
che favoriscono l’aumento di peso, mentre sopprimono la segnalazione nella via
catabolica antagonistica. Proiezioni di neuroni del nucleo arcuato alle regioni
paraventricolari e laterali dell’ipotalamo trasmettono la segnalazione
veicolata da leptina e insulina circolanti[2]”[3].
Ritorniamo
ora allo studio qui recensito. In questa regolazione bidirezionale da parte dei
neuroni DA della VTA dei neuroni 5-HT del DRN, una stimolazione più debole
causa un’inibizione DRD2-dipendente e la tendenza dei topi all’iperalimentazione,
mentre una stimolazione più forte causa un’attivazione DRD1-dipendente e
un comportamento dei roditori di evidente anoressia.
Nel
paradigma dell’anoressia basata sull’attività (ABA), che è un modello
murino che riproduce alcune manifestazioni cliniche del disturbo anoressico diagnosticato
in clinica psichiatrica come anoressia nervosa, i ricercatori hanno
osservato uno shift da DRD2 a DRD1 nella neurotrasmissione dopaminergica
sui neuroni 5-HTDRN, che causa una costante attivazione di questi
neuroni e contribuisce a comportamenti simil-anoressici.
Infine, i
ricercatori hanno sperimentato la somministrazione sistemica di un antagonista
dei recettori DRD1, rilevando che può prevenire l’anoressia e la perdita
di peso nel paradigma ABA.
I risultati
di questo studio rivelano una regolazione del comportamento alimentare mediante
la stimolazione di interazioni dipendenti dalla forza tra neuroni DA e 5-HT,
che possono contribuire alla fisiopatologia dell’anoressia nervosa.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE”
del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto
Colonna
BM&L-07 maggio 2022
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La Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International
Society of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di
Firenze, Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale
94098840484, come organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] Per inciso, gli autori della
nota prendono le distanze dall’etica di questi esperimenti che si sono rivelati
crudeli per gli animali di laboratorio. Più in generale, la maggioranza dei
membri della nostra società scientifica auspica l’estensione degli studi su
sistemi cellulari e molecolari in vitro,
restringendo la sperimentazione in vivo
ai casi di assoluta insostituibilità, in condizioni che non risultino crudelmente
dannose o letali per l’animale.
[2] Cfr. Shizgal P. B. & Hyman S. E. Homeostasis, Motivation and Addictive States,
pp. 1095-1115, in Principles of Neural
Sciences (Kandel, Schwartz, Jessel, Siegelbaum, Hudspeth) fifth edition, McGraw-Hill,
2013.
[3] Note e Notizie 26-11-16 Scoperto
un circuito rapido della sazietà regolato da αMSH.